Dados de fase 2b com upadacitinib mostram indução de remissão e resposta clínica em doentes com colite ulcerosa

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A AbbVie, uma companhia biofarmacêutica global de investigação e desenvolvimento, anunciou resultados positivos do estudo U-ACHIEVE, um estudo em curso de fase 2b/3, de avaliação de dose, que avalia upadacitinib, um inibidor seletivo de JAK1 em investigação, como terapêutica de indução e manutenção em doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave.1 Após 8 semanas, upadacitinib (15/30/45 mg, uma vez por dia) alcançou o objetivo primário de remissão clínica (pelo score de Mayo adaptado) e todos os objetivos secundários.1 Estes dados clínicos, associados a dados PRO do estudo, foram apresentados na Semana da United European Gastroenterology (UEG) de 2018, em Viena, Áustria. Upadacitinib não está aprovado pelas autoridades regulamentares e a sua segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas.

“Embora o tratamento da colite ulcerosa tenha registado já grandes avanços, os doentes continuam a precisar de terapêuticas como upadacitinib, que tenham potencial para permitir o controlo da doença”, afirmou Marek Honczarenko, vice-presidente da área de desenvolvimento em Imunologia da AbbVie. “Estes resultados sustentam o início do programa de ensaios clínicos de fase 3 para avaliar de forma mais aprofundada upadacitinib no tratamento da colite ulcerosa, salientando assim o forte empenho da AbbVie no desenvolvimento de opções terapêuticas para pessoas com doença inflamatória intestinal.”

O estudo demonstrou que um número significativo de doentes alcançou remissão clínica (no score de Mayo adaptado) com upadacitinib (14/14/20 por cento dos doentes nos grupos de 15/30/45 mg), em comparação com placebo (0 por cento) à semana 8.1 Foram ainda alcançados, à semana 8, objetivos secundários relevantes nos grupos de upadacitinib 15/30/45 mg, incluindo melhoria nos resultados endoscópicos, remissão clínica (no score de Mayo completo) e resposta clínica (no score de Mayo adaptado).1 O grupo de upadacitinib 7,5 mg não alcançou o objetivo primário.1

Resultados de eficácia no U-ACHIEVE à semana 81

 

Upadacitinib

Placebo

(n=46)

7,5 mg uma vez por dia

(n=47)

15 mg uma vez por dia

(n=49)

30 mg uma vez por dia

(n=52)

45 mg uma vez por dia

 (N=56)

Remissão clínica (no score de Mayo adaptado)a

9%

14%*

14%*

20%**

0%

Melhorias nos resultados endoscópicosb

15%*

31%***

27%***

36%***

2%

Remissão clínica (no score de Mayo completo)c

9%

10%*

12%*

20%**

0%

Resposta clínica (no score de Mayo adaptado)d

30%*

45%***

44%***

50%***

13%

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

aRemissão clínica (no score de Mayo adaptado [score de Mayo exceto Avaliação Global pelo Médico]) é definida como um subscore de frequência de dejeções (SFS) < 1, um subscore de hemorragia retal (RBS) = 0, e um subscore endoscópico (ES) < 1.

bMelhoria nos resultados endoscópicos é definida como ES <1.

cRemissão clínica (no score de Mayo completo) é definida como score de Mayo completo < 2 sem qualquer subscore > 1.

dResposta clínica (no score de Mayo adaptado) é definida como uma redução > 2 pontos e > 30% em relação aos valores iniciais no score de Mayo adaptado, acrescida de uma redução no RBS > 1 ou RBS absoluto < 1.

Neste estudo, o perfil de segurança foi consistente com o observado anteriormente no estudo de fase 2 na doença de Crohn.1 Não foram detetados novos sinais de segurança.1 Ocorreram acontecimentos adversos graves em 0/4/6/5 por cento dos doentes nos grupos de 7,5/15/30/45 mg de upadacitinib, respetivamente, em comparação com 11 por cento no grupo de placebo.1 Ocorreram infeções graves em 0/2/0/4 por cento dos doentes nos grupos de 7,5/15/30/45 mg de upadacitinib, respetivamente, em comparação com 4 por cento no grupo de placebo.1 Foi notificado um acontecimento de herpes zoster com a dose de 45 mg de upadacitinib e uma neoplasia (melanoma maligno) com a dose de 7,5 mg de upadacitinib. Não ocorreram eventos tromboembólicos, acontecimentos adversos cardiovasculares major ou óbitos.1

“A colite ulcerosa pode ser uma doença difícil de tratar, com sintomas que podem ter um impacto significativo na vida dos doentes”, afirmou William Sandborn, diretor da divisão de Gastrenterologia do Inflammatory Bowel Disease Center, professor de Medicina na Universidade da Califórnia, San Diego e principal investigador do estudo. “O estudo U-ACHIEVE incluiu doentes com colite ulcerosa difícil de tratar, a maioria dos quais com várias falências terapêuticas prévias, incluindo a medicamentos biológicos. Estes resultados vêm aprofundar o nosso conhecimento quanto ao potencial de upadacitinib como opção terapêutica importante para doentes com colite ulcerosa.”

Dados de duas análises do estudo U-ACHIEVE, que demonstram o impacto de upadacitinib nos resultados PRO, foram também apresentados na semana da UEG. Os resultados de uma das análises demonstraram que os doentes tratados com upadacitinib registaram melhorias nos sintomas da colite ulcerosa, incluindo urgência intestinal, dor abdominal, hemorragia retal e frequência de dejeções, em comparação com placebo.2

Na outra análise, um maior número de doentes tratados com upadacitinib registou melhorias clinicamente importantes na qualidade de vida relacionada com a saúde, tanto geral como específica da doença, nos índices de fadiga, na produtividade laboral e na capacidade para desempenhar atividades quotidianas, após 8 semanas de tratamento, em comparação com placebo.3

Os PRO constituem um componente importante para compreender de que forma os doentes encaram o impacto físico, psicológico e social da sua doença.12 Utilizar estes resultados para avaliar o impacto da doença fornece dados importantes às equipas clínicas que acompanham os doentes.12

Sobre o estudo U-ACHIEVE1

O U-ACHIEVE é um estudo de fase 2b/3 em curso, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, para avaliar a segurança e a eficácia de upadacitinib como terapêutica de indução e manutenção em doentes com colite ulcerosa ativa moderada a grave. Os objetivos da fase 2b do estudo foram a avaliação de dose e a caracterização da eficácia e da segurança de upadacitinib em comparação com placebo na indução de remissão clínica, de forma a identificar a dose de indução de upadacitinib a avaliar de forma mais aprofundada em estudos de fase 3. Os doentes incluídos no estudo apresentavam uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a terapêuticas com corticosteroides, imunosupressores ou biológicos. Os doentes foram aleatorizados para receber terapêutica de indução com placebo ou upadacitinib 7,5, 15, 30 ou 45 mg numa toma diária única, durante 8 semanas. O objetivo primário da fase 2b do estudo foi a proporção de doentes que alcançou remissão clínica (definida como um subscore de frequência de dejeções [SFS] ≤ 1, um subscore de hemorragia retal [RBS] de 0 e um subscore de resultados endoscópicos [ES] ≤ 1) à semana 8. Os objetivos secundários incluíram melhoria nos resultados endoscópicos (ES ≤ 1), remissão clínica (no score de Mayo completo ≤ 2 sem qualquer subscore > 1) e resposta clínica (redução > 2 pontos e > 30% em relação aos valores iniciais no score de Mayo adaptado , acrescida de a uma redução no RBS > 1 ou um RBS absoluto < 1) à semana 8. Pode encontrar mais informação AQUI.

Sobre do programa de ensaios de fase 3 com upadacitinib na colite ulcerosa10,13,14

O programa global de fase 3 de upadacitinib na colite ulcerosa avalia mais de 1300 doentes com colite ulcerosa ativa moderada a grave em três estudos principais. Estes estudos incluem avaliações da eficácia, segurança e tolerância de upadacitinib. As principais avaliações de eficácia incluem remissão clínica no score de Mayo adaptado, resposta clínica no score de Mayo adaptado, melhoria nos resultados endoscópicos e resposta endoscópica. Pode encontrar mais informação acerca destes ensaios AQUI.

Sobre upadacitinib

Descoberto e desenvolvido pela AbbVie, upadacitinib é um inibidor oral seletivo de JAK1, de toma diária única, que está a ser desenvolvido para o tratamento de colite ulcerosa ativa moderada a grave e de outras doenças imunomediadas.4,5 Estão em curso ensaios de fase 3 de upadacitinib na artrite reumatoide, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerosa e dermatite atópica, encontrando-se ainda em investigação no tratamento da espondilite anquilosante.6-11

Upadacitinib não está aprovado pelas autoridades regulamentares. A sua segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas.

Bibliografia:

  1. Sandborn, W.J., et al. Presentation # OP195. United European Gastroenterology (UEG) Week 2018. October 23, 2018.
  2. Ghosh, S., et al. Presentation #P0348. United European Gastroenterology (UEG) Week 2018. October 22, 2018.
  3. Ghosh, S., et al. Presentation #P0336. United European Gastroenterology (UEG) Week 2018. October 22, 2018.
  4. Parmentier J, Voss J, Graff C et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatology. 2018;2(1).
  5. Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2018. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html. Accessed on September 25, 2018.
  6. A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426. Accessed on September 25, 2018.
  7. A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT – PsA 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400. Accessed on September 25, 2018.
  8. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of ABT-494 for the Induction of Symptomatic and Endoscopic Remission in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn’s Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Immunomodulators or Anti-TNF Therapy. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02365649. Accessed on September 25, 2018.
  9. A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487. Accessed on September 25, 2018.
  10. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (UC). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02819635. Accessed on September 25, 2018.
  11. A Study to Evaluate ABT-494 (Upadacitinib) in Adult Subjects with Moderate to Severe Atopic Dermatitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117. Accessed on September 25, 2018.
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