Upadacitinib em monoterapia atinge todos os objetivos primários e secundários num estudo de fase 3 em artrite reumatoide

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A AbbVie, uma companhia biofarmacêutica global de investigação, anunciou novos resultados positivos do ensaio clínico de fase 3 SELECT-EARLY, que demonstram que ambas as doses de upadacitinib em monoterapia (15 mg e 30 mg) atingiram os objetivos primários ACR50a à semana 12 e remissão clínicab à semana 24, em comparação com metotrexato (MTX).1 Todos os objetivos secundários foram também alcançados.1 O estudo em curso avalia upadacitinib, um inibidor oral seletivo de JAK1 em investigação, em monoterapia vs. metotrexato em monoterapia, em doentes adultos com artrite reumatoide moderada a grave sem tratamento prévio com metotrexato.1 Upadacitinib não está aprovado pelas autoridades regulamentares e a sua segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas.

 “SELECT-EARLY é o quinto ensaio que irá sustentar a submissão às autoridades regulamentares do pedido de autorização de introdução no mercado de upadacitinib na artrite reumatoide, no final deste ano”, afirmou Michael Severino, vice-presidente executivo do departamento de investigação e desenvolvimento e diretor científico da AbbVie. “Os resultados do estudo SELECT-EARLY vêm confirmar a nossa convicção quanto ao potencial de upadacitinib como opção terapêutica importante para os doentes com artrite reumatoide.”

A artrite reumatoide é uma doença crónica e debilitante que afeta um número estimado de 23,7 milhões de pessoas em todo o mundo.17 O metotrexato é frequentemente utilizado como terapêutica de primeira linha na artrite reumatoide, mas muitos doentes não respondem à terapêutica ou são intolerantes a metotrexato.18-20A intervenção precoce com uma terapêutica eficaz é fundamental para controlar a doença e inibir a destruição articular permanente e a perda da função física.21

Resultados de eficácia do SELECT-EARLY1,

Semana 12

Semana 24

MTX

(n=314)

Upadacitinib

15 mg

(n=317)

Upadacitinib

30 mg

 (n=314)

MTX

(n=314)

Upadacitinib

15 mg

(n=317)

Upadacitinib

30 mg

 (n=314)

ACR20a 54% 76% 77% 59% 79% 78%
ACR50a 28% 52% 56% 33% 60% 66%
ACR70a 14% 32% 37% 18% 44% 50%
Remissão clínica (DAS28[PCR])b 14% 36% 41% 18% 48% 50%
LDA

(DAS28[PCR])c

28% 53% 55% 32% 60% 65%

Os objetivos primários incluíram ACR50 à semana 12 e remissão clínica à semana 24 para upadacitinib vs. metotrexato (superioridade). Todos os objetivos reportados alcançaram valores de p <0,001 vs. metotrexato para ambas as doses, exceto mTSS para a dose de upadacitinib 15 mg à semana 24 (p<0,01). Não são apresentados todos os objetivos secundários.

aACR20/50/70 é definida como redução mínima de 20 por cento/50 por cento/70 por cento em relação aos valores iniciais no número de articulações com dor e tumefação e melhoria equivalente em três ou mais dos restantes cinco objetivos do American College of Rheumatology: avaliação da dor pelo doente, atividade global da doença e função física, avaliação global do médico da atividade da doença e reatante da fase aguda.

b Remissão clínica é definida pelo  Índice  de Atividade da Doença (proteína C reativa) (DAS28 [PCR]) inferior a 2,6.

c LDA (baixa atividade da doença) é definida pelo  índice de Atividade da Doença (proteína C reativa) (DAS28 [PCR]) inferior ou igual a 3,2.

“É muito encorajador que cerca de metade dos doentes tenha alcançado o objetivo clínico de remissão pretendido ao fim de seis meses com upadacitinib em monoterapia, em qualquer das doses. Os resultados deste ensaio vêm responder à necessidade de opções adicionais em monoterapia na fase inicial da doença”, afirmou Ronald van Vollenhoven, diretor do Centro de Reumatologia e Imunologia (ARC) de Amesterdão e professor de Reumatologia na Universidade de Amesterdão e na Free University. “Os resultados sugerem que upadacitinib em monoterapia tem potencial para controlar a artrite reumatoide e reduzir o risco de lesões ósseas e articulares permanentes, em doentes não tratados previamente com metotrexato.”

Uma maior percentagem de doentes (diferença estatisticamente significativa) tratados com upadacitinib, com ambas as doses, alcançou resposta clínica, em comparação com os doentes tratados com metotrexato, às semanas 12 e 24.1 Os resultados à semana 12 mostraram que, dos doentes tratados com uma dose oral de upadacitinib 15/30 mg uma vez por dia, 52/56 por cento alcançaram ACR50, respetivamente, comparativamente a 28 por cento dos doentes tratados com metotrexato.1 À semana 24, 48/50 por cento dos doentes tratados com upadacitinib 15/30 mg, respetivamente, alcançaram remissão clínica (avaliada pelo Índice de Atividade da Doença (proteína C reativa) (DAS28 [PCR])), em comparação com 18 por cento dos doentes tratados com metotrexato.1

À semana 12, 76/77 por cento dos doentes tratados com 15/30 mg de upadacitinib alcançaram ACR20, respetivamente, em comparação com 54 por cento dos doentes no grupo de metotrexato.1 Além disso, 32/37 por cento dos doentes tratados com 15/30 mg de upadacitinib, respetivamente, alcançaram ACR70, comparativamente com 14 por cento dos doentes tratados com metotrexato, à semana 12.1 36 por cento e 41 por cento dos doentes nos grupos de 15 mg e 30 mg, respetivamente, alcançaram remissão clínica, em comparação com 14 por cento dos doentes tratados com metotrexato, à semana 12.1 53 por cento e 55 por cento dos doentes nos grupos de 15 mg e 30 mg, respetivamente, alcançaram baixa atividade da doença (LDA)c, avaliada pelo DAS28(PCR), em comparação com 28 por cento dos doentes tratados com metotrexato, à semana 12.1

À semana 24, 79/60/44 por cento dos doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 78/66/50 por cento dos doentes tratados com upadacitinib 30 mg alcançaram resposta ACR20/50/70, em comparação com 59/33/18 por cento dos doentes tratados com metotrexato.1 60 por cento e 65 por cento dos doentes nos grupos de 15 mg e 30 mg, respetivamente, alcançaram baixa atividade da doença, comparativamente com 32 por cento dos doentes tratados com metotrexato, à semana 24.1

Após 24 semanas de tratamento, ambas as doses de upadacitinib em monoterapia inibiram a progressão radiográfica, medida pela variação  no índice total de Sharp modificado (mTSS) em relação aos valores na avaliação inicial, comparativamente com metotrexato com diferenças estatisticamente significativas entre os grupos.1 A inibição da destruição articular é importante para os doentes com artrite reumatoide, pois estas podem levar à perda de função permanente e consequente incapacidade.22

Neste estudo, o perfil de segurança de upadacitinib foi consistente com os resultados reportados anteriormente nos outros ensaios SELECT na artrite reumatoide.1-8 Não foram detetados novos sinais de segurança.1 Até à semana 24, foram reportados acontecimentos adversos graves em 5/6 por cento dos doentes nos grupos de upadacitinib 15 mg/30 mg, respetivamente, em comparação com 4 por cento no grupo de metotrexato.1 Ocorreram infeções graves em 2/3 por cento dos doentes nos grupos de upadacitinib 15 mg/30 mg, respetivamente, comparativamente a 1 por cento no grupo de metotrexato.1 Registaram-se seis mortes até à semana 24, três das quais resultantes de acontecimentos adversos cardiovasculares major (MACE), uma em cada grupo terapêutico (metotrexato, upadacitinib 15 mg e upadacitinib 30 mg, respetivamente).1 Registou-se uma morte no grupo de upadacitinib 15 mg devido a melanoma maligno metastático num doente com historial de melanoma prévio à entrada no estudo, e duas mortes no grupo de upadacitinib 30 mg, uma devido a pneumonia e sepsis e outra devido a peritonite.1 Ocorreram quatro MACE, incluindo os três acontecimentos fatais acima referidos.1 Foi notificado um MACE não fatal adicional no grupo de upadacitinib 30 mg.1 Ocorreram dois casos de tromboembolismos venosos (TEV) no estudo, uma embolia pulmonar no grupo de metotrexato, uma trombose venosa profunda no grupo de upadacitinib 30 mg e nenhum caso no grupo de upadacitinib 15 mg.1

Até à data, em todo o programa SELECT na artrite reumatoide (com mais de 3300 doentes-anos de exposição a upadacitinib), as taxas de TEV, tanto no período controlado com placebo como no período de extensão, mantêm-se consistentes com a taxa de base para a população de doentes com artrite reumatoide.1-5,23-25

Taxa de incidência de TEV ajustada à exposição nos estudos SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-COMPARE e SELECT-EARLY26

Número de doentes com acontecimentos/exposição 100 doentes-anos

Período controlado

Qualquer TEV relacionado – Período controlado

  Placebo (PBO)/MTX Adalimumab 40 mg em semanas alternadas Upadacitinib

 15 mg

Upadacitinib 30 mg Upadacitinib Total
  0,5 3,5 0,6 0,4 0,5
Longo prazo Qualquer TEV relacionado – Longo prazo
PBO Adalimumab 40 mg em semanas alternadas Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Upadacitinib Total
N/A 1,2 0,5 0,3 0,4

Resultados adicionais do estudo SELECT-EARLY serão apresentados numa reunião médica a realizar futuramente e publicados numa publicação peer-reviewed. A AbbVie planeia submeter às autoridades regulamentares o pedido de autorização de introdução no mercado de upadacitinib para o tratamento da artrite reumatoide na segunda metade de 2018, a nível global.

Sobre o estudo SELECT-EARLY1

SELECT-EARLY é um estudo de fase 3, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, paralelo e controlado com comparador ativo, concebido para avaliar a segurança e a eficácia de upadacitinib em monoterapia em comparação com metotrexato em monoterapia em doentes adultos com artrite reumatoide moderada a grave não tratados previamente com metotrexato. Na primeira fase do estudo, os doentes foram aleatorizados 1:1:1 para receber upadacitinib (15 mg ou 30 mg, uma vez por dia) ou metotrexato. Inclui um subestudo no Japão no qual os participantes foram aleatorizados 2:1:1:1 para receber upadacitinib 7,5 mg, 15 mg, 30 mg uma vez por dia ou metotrexato. Os objetivos primários do estudo incluíram a percentagem de doentes que alcançou ACR50 após 12 semanas de tratamento e remissão clínica (avaliada pelo DAS28[PCR]) após 24 semanas de tratamento, em comparação com metotrexato. Os principais objetivos secundários incluíram a proporção de doentes que alcançou ACR20, ACR70 e baixa atividade da doença, bem como alterações no índice total de Sharp modificado (mTSS) e no Questionário de Avaliação de Saúde – Índice de Incapacidade (HAQ-DI). O ensaio ainda está em curso e inclui um período de tratamento de 48 semanas aleatorizado, em dupla ocultação, seguido de um período de extensão a longo prazo de até mais quatro anos. Pode encontrar mais informação acerca deste ensaio em www.clinicaltrials.gov (NCT02706873).

Acerca do programa do estudo SELECT1-5

O robusto programa SELECT de fase 3 da artrite reumatoide avalia mais de 4000 doentes com artrite reumatoide moderada a grave em seis estudos. Os estudos incluem avaliações de eficácia, segurança e tolerância em diferentes populações de doentes com artrite reumatoide. As principais avaliações de eficácia incluíram as respostas ACR, o Índice de Atividade da Doença (DAS28[PCR]) e a inibição da progressão radiográfica. Pode encontrar mais informação acerca destes ensaios em www.clinicaltrials.gov (NCT02706847, NCT03086343, NCT02629159, NCT02706873, NCT02706951, NCT02675426).

Acerca de Upadacitinib

Descoberto e desenvolvido pela AbbVie, upadacitinib é um fármaco oral em investigação criado para inibir de forma seletiva a JAK1, que tem um papel importante na fisiopatologia das doenças imunomediadas.9,10 Estão em curso ensaios de fase 3 de upadacitinib na artrite reumatoide, artrite psoriática e doença de Crohn, encontrando-se ainda em investigação a sua aplicação no tratamento da colite ulcerosa, da espondilite anquilosante e da dermatite atópica.11-16 Upadacitinib é um fármaco oral em investigação, que não está aprovado pelas autoridades regulamentares. A sua segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas.

__________________________

1 AbbVie. Data on File. ABVRRTI66401.

2 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66053.

3 AbbVie. Data on File, ABVRRTI65458.

4 AbbVie. Dados disponíveis, ABVRRTI64730.

5 AbbVie. Dados disponíveis, ABVRRTI64466.

6 Kremer JM, et al. A Phase 2b study of ABT-494, a selective JAK1 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF therapy. Arthritis Rheumatol 2016; (doi:10.1002/art.39801): July 7 [Epub ahead of print].

7 Genovese MC, et al. Efficacy and Safety of ABT‐494, a Selective JAK‐1 Inhibitor, in a Phase IIb Study in Patients With Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis Rheumatol 2016;(doi: 10.1002/art.39808): July 7 [Epub ahead of print].

8 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66173.

9 Voss, J, et al; Pharmacodynamics Of a Novel Jak1 Selective Inhibitor In Rat Arthritis and Anemia Models and In Healthy Human Subjects. [abstract]. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10 :2374. DOI: 10.1002/art.2013.65.issue-s10

10 Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2018. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html.  Accessed on May 8, 2018.

11 A Study Comparing ABT494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426. Accessed on May 8, 2018.

12 A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT – PsA 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400. Accessed on May 8, 2018.

13 A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn’s Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Biologic Therapy. Clinicaltrialsgov. 2018. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345836. Accessed on May 8, 2018.

14 A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487. Accessed on May 8, 2018.

15 A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Disponível em:  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635. Accessed on May 8, 2018.

16 A Study to Evaluate ABT-494 in Adult Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117. Accessed on May 8, 2018.

17 Organização Mundial de Saúde. Incidência mundial da doença, Atualização de 2004. Available at: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf. Accessed May 8, 2018.

18 Shinde, CG, Venkatesh, MP, Pramod Kumar, TM, Shivakumar, HG. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014 Dec;28(4):351-8. doi: 10.3109/15360288.2014.959238. Epub 2014 Oct 16.

19 Swierkot J and Szechinski J. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol Rep. 20116 Jul-Aug;58(4)473-92.

20 Fautrel B, Nab HW, et al. Identifying patients with rheumatoid arthritis with moderate disease activity at risk of significant radiographic progression despite methotrexate treatment. RMD Open. 2015; 1(1). DOI: 10.1136/rmdopen-2014-000018.

21 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573

22 Favalli EG., et al. Structural integrity versus radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatoid & Musculosketal Diseases. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4632139/.

23 Kim SC. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research. Vol. 65, No. 10, October 2013, pp 1600–1607.
24 AbbVie. Dados disponíveis, ABVRRTI64959.
25 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66056.

26 AbbVie. Data on File. ABVRRTI66402.

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