Cancer Summit: A progressão depois de IO em 1ª linha no CPCNPm

No âmbito do evento “Cancer Summit” que se realizou no passado dia 15 de outubro, no Porto, organizado pela MSD, o Raio-X partilha um breve resumo do workshop “A progressão depois de IO em 1ª linha no CPCNPm” da autoria de Encarnação Teixeira, médica pneumologista e membro da Comissão Científica do evento. 

No passado 15 de outubro, realizou-se no Porto o evento Cancer Summit, organizado pela MSD, onde foram debatidas as abordagens da imunoterapia em diversos tipos de tumores. Em relação ao cancro do pulmão, os temas foram divididos em 4 workshops, sendo um deles sobre “A progressão depois de IO em 1ª linha no CPCNPm”.

 Com o aparecimento da imunoterapia, surgiu um número crescente de opções de tratamento do carcinoma pulmonar de não pequenas células (CPNPC) metastizado sem alterações moleculares tratáveis, alterando o prognóstico destes doentes.

Apesar da vantagem de sobrevivência com os Inibidores de Checkpoint Imunológicos (ICIs) em 1ª linha, uma grande parte dos doentes progride durante o tratamento, por mecanismos de resistência primária ou adquirida.

Atualmente, o tratamento após falência de 1ª linha de imunoterapia combinada ou não com quimioterapia está limitado a agentes de quimioterapia eventualmente associados a inibidores da angiogénese dependendo do tratamento anterior, tipo de resposta e progressão, carga da doença e performance status do doente (1,4).

Os mecanismos biológicos subjacentes à resistência da imunoterapia não estão bem definidos, e a complexidade do microambiente tumoral ( TME) e do sistema imunológico é traduzida em diferentes tipos de progressão: progressão precoce, caracterizada pela falta de resposta à imunoterapia e a  progressão da doença ocorre nos primeiros 3 meses do início do tratamento; progressão intermédia  definida como uma progressão da doença  entre os 3 meses e 2 anos do início do tratamento; progressão  tardia  definida como uma progressão da doença que ocorre, pelo menos, após 2 anos de tratamento ICI.

A oligoprogressão no CPNPC tratado com imunoterapia é um achado pouco frequente na prática clínica. Embora a estratégia com terapêuticas locais ablativas e continuação de imunoterapia para além da progressão seja usada por extrapolação de dados de doentes tratados com inibidores da tirosina cinase (TKI), parece ser uma abordagem segura traduzindo aumento da sobrevivência. A evidência clínica atual ainda é resultante de análises retrospetivas. (2)

Podemos considerar como pilares principais para vencer a resistência à imunoterapia:  a) aumentar a visibilidade do tumor pelo sistema imunológico; b) aumentar a infiltração de células T; c) remover barreiras TME; d) melhorar a função do sistema imunológico; e) abordar anormalidades genómicas e epigenéticas; f) adaptação ao hospedeiro. (3)

A combinação da quimioterapia  com a imunoterapia para além dos melhores resultados em relação à sobrevivência, parece reduzir o risco de progressão precoce observada com a imunoterapia  isolada.

O próximo passo poderá ser a administração de anticorpos-droga conjugados (ADCs), (Patritumab deruxtecan, Datopotamab deruxtecan, SAR408701, Telisotuzumab Vedotin), que são uma nova geração de produtos biofarmacêuticos  com grande crescimento em oncologia. Além da eficácia comprovada e toxicidade limitada dos anticorpos monoclonais ligados a drogas citotóxicas, a sua ampla aplicabilidade em diferentes tipos de tumores e a possibilidade de combiná-los com outras moléculas inovadoras, aumenta ainda mais sua atratividade (5). As principais preocupações relacionam-se com a seleção do antigénio alvo, otimização do anticorpo, estabilidade do ligante e eficácia e toxicidade do payload.

Os receptores tirosina cinase (RTK) são conhecidos por mediar mecanismos imunossupressores no TME e a sua ativação é um potencial mecanismo de resistência à imunoterapia, enquanto a sua inibição induz um aumento da resposta imunológica  antitumoral. Estes aspetos sugerem que a combinação de imunoterapia com RTK pode resultar em  ressensibilização à imunoterapia.

As células do TME expostos à hipóxia produzem várias citocinas com efeitos imunossupressores (VEGF, TGFβ e prostaglandina E). Os  antiangiogénicos, além de promover a morte celular imunogénica, podem normalizar a vasculatura do tumor e aumentar a infiltração de células T no TME. A combinação de antiangiogénicos  com imunoterapia, pelo seu papel modulador está em crescente investigação (3).

Estão em curso estudos, incluindo combinações de  ramucirumab com atezolizumab  ou  pembrolizumab e combinações de  nintedanib  com nivolumab ou  nivolumab e ipilimumab . Os resultados preliminares do ensaio de fase 1b/2 do inibidor multicinase,   lenvatinib com pembrolizumab mostraram eficácia promissora e um perfil de segurança manejável na corte de, com taxa de resposta (ORR) de 33,3% e sobrevivência livre de progressão (PFS) mediana de 7,4 meses.  Com base nesses dados, aguardam-se os resultados do ensaio de fase III em que se compara a combinação de pembrolizumab  com lenvatinib versus docetaxel em doentes com CPNPC previamente tratados com quimio-imunoterapia (LEAP-008, NCT03976375). (4)

O cabozantinib é um potente inibidor de múltiplos RTKs  que demonstrou em estudos pré-clínicos promover um TME imunopermissivo através da inibição de células imunossupressoras e neovascularização tumoral. Observou-se que supera a resistência à imunoterapia pela ressensibilização aos ICIs em vários estudos clínicos de diferentes tipos de tumores. O estudo em curso CONTACT-01, de fase III, avaliará a associação de cabozantinib+atezolizumab  versus docetaxel em doentes com CPNPC pré tratados com QT e ICI. (1)

A reintrodução com o mesmo ICI nos doentes com CPNPC que completaram 2 anos de tratamento sem progressão da doença pode obter benefício clínico na recidiva. O retratamento com pembrolizumab no estudo KEYNOTE-010 em doentes  pré-tratados com platina e PD-L1 ≥ 1% e no estudo KEYNOTE-024 em doentes sem quimioterapia prévia e PD-L1 ≥ 50% levou a uma resposta parcial ou doença estável em 11 dos 14 pacientes (78,5%) e 10 de 12 pacientes (83%), respetivamente. Embora os dados sobre o benefício da reintrodução pareçam encorajadores, não é possível tirar conclusões definitivas, dada a experiência limitada e a heterogeneidade nas definições de retratamento (4).

Apesar dos progressos no tratamento do CPNPC, a resistência aos medicamentos evolui dinamicamente e continua a ser a principal barreira para alcançar a cura.

A decisão sobre a estratégia de segunda linha para doentes com CPNPC com progressão após quimio-imunoterapia deve, sempre que possível, passar por inclusão em ensaios clínicos, de maneira a oferecer o melhor tratamento e aumentar a disponibilidade de dados sobre novas opções terapêuticas.  A compreensão mais aprofundada dos processos subjacentes à resistência aos fármacos e a identificação de potenciais biomarcadores contribuirá no futuro para estratégias mais inovadoras (1,3).

Bibliografia:

1- Arsela Prelaj et al: Beyond First-Line Immunotherapy: Potential Therapeutic Strategies Based on Different Pattern Progressions: Oligo and Systemic Progression. Cancers 2021, 13, 1300. https://doi.org/10.3390/cancers13061300
2- Yanjun Xu, Hui Li and Yun Fan: Progression Patterns, Treatment, and Prognosis Beyond Resistance of Responders to Immunotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Frontiers in Oncology; 2021, vol 11
3- Aldea M et al: Overcoming Resistance to Tumor-Targeted and Immune-Targeted Therapies. Cancer Discov 2021; 11:874–99
4- Insa A et al: Which treatment after first line therapy in NSCLC patients without genetic alterations in the era of immunotherapy?
Critical Reviews in Oncology / Hematology 169 (2022) 103538
5- Desai A et al: Antibody-drug conjugates: A promising novel therapeutic approach in lung cancer. Lung Cancer 163 (2022) 96–106


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