A Daiichi Sankyo Europe celebra acordo de licenciamento europeu com a Esperion para o ácido bempedoico e o comprimido combinado de ácido bempedoico/ezetimiba

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A Daiichi Sankyo Europe e a Esperion Therapeutics (NASDAQ: ESPR) celebraram um acordo de licença exclusivo com a finalidade de a Daiichi Sankyo Europe comercializar ácido bempedoico oral e a associação fixa de ácido bempedoico/ezetimiba no Espaço Económico Europeu e na Suíça. A Daiichi Sankyo Europe irá ser responsável pela comercialização nestes territórios, e a Esperion pelo desenvolvimento e pelo fabrico. Este acordo irá reforçar o portfólio cardiovascular da Daiichi Sankyo na Europa e explorar sinergias na comercialização do anticoagulante LIXIANA®▼ (edoxabano) e do antiagregante plaquetário Efient®▼ (prasugrel), ambos de toma única diária.

Existe uma necessidade significativa de mais opções terapêuticas para o elevado número de doentes na Europa com hipercolesterolemia e que se encontram fora do seu nível-alvo de LDL-C. Mesmo no grupo de doentes em risco muito elevado, apenas 32% se encontra no nível alvo de LDL-C.[i] Isto verifica-se sobretudo em doentes com reações adversas a medicamentos (RAMs) contendo estatinas e que, por isso, as tomam na dose máxima tolerada ou não as tomam de todo.[ii] O ácido bempedoico actua especificamente a nível hepático tendo, pois, o potencial de evitar as RAMs relacionadas com os músculos associadas à terapêutica com estatinas.1 O ácido bempedoico pode ser usado em associação com outros fármacos para redução de lípidos e irá oferecer uma opção oral acessível de toma única diária para os doentes fora do alvo.[iii]

O robusto programa de desenvolvimento que estabeleceu a eficácia e a segurança do ácido bempedoico ficou concluído em outubro de 2018, e incluiu quase 4800 doentes. Cerca de 3100 doentes foram tratados com ácido bempedoico com uma redução adicional de LDL-C de até 30% e, em associação com ezetimiba, até 48% Os resultados demonstram que o ácido bempedoico é bem tolerado e confirmam a eficácia a longo prazo. As taxas de eventos adversos decorrentes do tratamento, de eventos adversos relacionadas com miotoxicidade, e descontinuações, foram idênticas nos grupos de tratamento com ácido bempedoico e com placebo.[iv]

“É com enorme satisfação que anunciamos este acordo de licenciamento para o ácido bempedoico, um tratamento de topo destinado a colmatar uma necessidade fundamental de doentes com opções limitadas e que não estão a alcançar o nível-alvo de colesterol LDL”, afirmou Rodney Smith, MD, chefe de assuntos médicos da Daiichi Sankyo Europe. “A equipa da Esperion levou a cabo um robusto programa de desenvolvimento de alta qualidade com 4000 doentes para estabelecer o ácido bempedoico como uma opção terapêutica eficaz e bem tolerada, que está na origem da grande confiança que temos neste produto, vindo complementar e reforçar o nosso portfólio cardiovascular atual, com base no sucesso do LIXIANA®”, acrescenta Benoit Creveau, chefe de marketing cardiovascular da Daiichi Sankyo Europe.

Nos termos do acordo de licenciamento, a Daiichi Sankyo Europe irá fazer um adiantamento de $150 milhões à Esperion, bem como pagamentos parcelares adicionais, incluindo $150 milhões sobre as primeiras vendas comerciais e royalties de vendas. Os pagamentos parcelares potenciais podem totalizar até $900 milhões.

“Estamos muito satisfeitos com a parceria com a Daiichi Sankyo Europe para estabelecer o ácido bempedoico como a opção de tratamento preferida, de doentes e médicos na Europa, para a redução de LDL-C, depois das estatinas. A Daiichi Sankyo Europe é uma organização comercial do setor cardiovascular, que emprega 1000 pessoas, com uma história consolidada de sucesso na comercialização de fármacos, incluindo o seu anticoagulante oral, LIXIANA®, havendo uma sobreposição significativa com os médicos a que se destina o ácido bempedoico”, afirmou Tim Mayleben, presidente e chefe-executivo da Esperion. “Este acordo representa o primeiro passo na evolução da Esperion, de uma empresa pioneira em fase de desenvolvimento para uma empresa de sucesso em fase comercial.”

A Esperion concluiu, em outubro de 2018, o seu programa de desenvolvimento de fase 3 do ácido bempedoico e da associação de ácido bempedoico/ezetimiba. A empresa planeia submeter pedidos de registo de um novo medicamento/fármaco (NDAs) à autoridade da segurança alimentar e farmacêutica dos Estados Unidos (FDA), durante o primeiro trimestre de 2019, e pedidos de Autorização de Introdução no Mercado (AIMs) à Agência Europeia de Medicamentos (EMA), durante o segundo trimestre de 2019. As decisões de aprovação de LDL-C por parte da FDA e da EMA são esperadas durante o primeiro semestre de 2020. O estudo de resultados cardiovasculares globais do ácido bempedoico,  CLEAR Outcomes, está a decorrer, sendo esperados para 2022 os dados de redução do risco cardiovascular.

-CONCLUSÕES-

Associação fixa de ácido bempedoico/ezetimiba

Através dos mecanismos complementares de ação da inibição da síntese de colesterol (ácido bempedoico) e da inibição da absorção do colesterol (ezetimiba), a associação fixa de ácido bempedoico/ezetimiba constitui uma terapêutica de redução de LDL-C sem estaninas, de toma única diária por via oral. A inibição da adenosina trifosfato citrato liase (ACL) pelo ácido bempedoico reduz a biossíntese do colesterol e baixa os níveis de LDL-C ao estimular a atividade do recetor de LDL. A inibição do recetor Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) pela ezetimiba resulta na redução da absorção de colesterol pelo trato gastrointestinal, minimizando, assim, a entrada de colesterol no fígado, o que, por sua vez, estimula a atividade dos recetores de LDL. Os dados de fase 3 demonstraram que a combinação, bem tolerada, de ácido bempedoico/ezetimiba, usada em associação com estatinas na dose máxima tolerada, resulta numa redução de 35% do LDL-C e, usada em monoterapia, numa redução de 43% de LDL-C, assim como numa redução de 34% na proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as). As taxas de eventos adversos decorrentes do tratamento, de eventos adversos relacionados com os músculos e de descontinuações foram idênticas nos grupos de tratamento com ácido bempedoico e com placebo.[v]

Ácido bempedoico

Com um mecanismo de ação específico, o ácido bempedoico é um inibidor da adenosina trifosfato citrato liase (ACL), first-in-class, complementario, de toma única diária por via oral, que reduz a biossíntese do colesterol e dos ácidos gordos e reduz os níveis de LDL-C ao estimular a atividade do recetor da LDL. Tal como as estatinas, o ácido bempedoico também reduz a proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as), um marcador fundamental da inflamação associada à doença cardiovascular.5 O ácido bempedoico é um pró-fármaco que exige a ativação pela acil-CoA sintetase-1 de cadeia muito longa (ACSVL1). Além disso, ficou demonstrado que a ausência de ACSVL1 no músculo esquelético providencia uma base mecanicista para que o ácido bempedoico evite a miotoxicidade potencial associada à terapêutica com estatinas.1 Os estudos concluídos das fases 2 e 3 realizados em quase 4800 doentes, com cerca de 3100 doentes tratados com ácido bempedoico, resultaram numa redução adicional de LDL-C de 20%, quando usado com o valor máximo tolerado de estatinas, até 30% de redução de LDL-C, enquanto monoterapia, 35% de redução de LDL-C em combinação com ezetimiba, quando usado com o valor máximo tolerado de estatinas, e até 48% de redução de LDL-C em combinação com ezetimiba, como monoterapia.5

O efeito do ácido bempedoico na morbilidade e mortalidade cardiovascular ainda não foi determinado. A empresa iniciou um estudo de outcomes cardiovasculares globais (CVOT) para avaliar o efeito do ácido bempedoico na ocorrência de eventos cardiovasculares major em doentes com risco elevado de doença cardiovascular (DCV) considerados intolerantes à estatina, que toleram menos que a dose diária mais baixa aprovada de estatina O CVOT — conhecido como CLEAR Outcomes— é um estudo determinado por eventos, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo, que se espera que envolva aproximadamente 12 600 doentes de mais de 1000 locais e cerca de 30 países com hipercolesterolemia e elevado risco de DCV.[vi]

[i] De Backer G. et al. Lipid Management of Patients with Coronary Heart Disease in 27 Countries in Europe: Results of EUROASPIRE V Survey of the European Society of Cardiology. Apresentado no EAS 2018. Disponível em https://www.eas-society.org/news/399857/EAS2018-Late-Breaking-Clinical-Trial-EUROASPIRE-V.htm. Acedido pela última vez em 20 de dezembro de 2018.

[ii] Rosei EA et al. Management of Hypercholesterolemia, Appropriateness of Therapeutic Approaches and New Drugs in Patients with High Cardiovascular Risk. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2016; 23(3): 217–230.

[iii] Thompson PD et al. Treatment with ETC-1002 alone and in combination with ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or without statin intolerance. Journal of Clinical Lipidology. 2016; 10:5560567.

[iv] Phase 3 Top-Line Results from Study 2 & Cumulative Phase 3 Program Results. Apresentação do investidor Esperion. 29 de outubro de 2018. Disponível em https://investor.esperion.com/static-files/32936da0-96f9-40e5-a12b-bd00ece6698d. Acedido pela última vez em 12 de dezembro de 2018.

[v] Top-Line Results from the Bempedoic Acid / Ezetimibe Combination Pill Phase 3 Study. Apresentação do investidor Esperion. 27 de agosto de 2018. Disponível em https://investor.esperion.com/static-files/1639de53-9494-4299-98a5-0b6f1317678a. Acedido pela última vez em 12 de dezembro de 2018.

[vi] Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients With, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated with Bempedoic Acid (ETC-1002) or Placebo (CLEAR Outcomes). Disponível em https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993406?term=bempedoic+acid&rank=4. Acedido pela última vez em 12 de dezembro de 2018.

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